Vào tháng 2 năm 2019, Sony Pictures Animation thông báo rằng bộ phim thứ tư đã được phát triển.[4] Vào tháng 10 năm 2019, Genndy Tartakovsky xác nhận rằng anh sẽ không đạo diễn bộ phim.[5] Vào tháng 9 năm 2020, Jennifer Kluska và Derek Drymon, một họa sĩ kịch bản phân cảnh của hai phần đầu tiên của khách sạn huyền bí và là cựu thành viên đoàn phim của Chú bọt biển tinh nghịch và Adventure Time, lần lượt được xác nhận là đạo diễn của bộ phim, trong khi Tartakovsky sẽ viết kịch bản và phục vụ với tư cách là nhà sản xuất điều hành cùng với Selena Gomez, người lồng tiếng cho Mavis trong loạt phim.[6][7] Quá trình sản xuất diễn ra từ xa trong đại dịch COVID-19.[8]

Vào tháng 4 năm 2021, tựa đề của bộ phim được tiết lộ là Khách sạn huyền bí: Ma cà rồng biến hình và được xác nhận rằng đây sẽ là bộ phim cuối cùng của loạt phim.[1][9] Cùng tháng đó, Sony xác nhận rằng Adam Sandler sẽ không đảm nhận vai trò lồng tiếng cho Dracula.[2] Vai diễn này được trao lại cho Brian Hull sau khi anh lồng tiếng cho nhân vật trong phim ngắn Khách sạn huyền bí: Thú cưng quái vật,[2] trong khi Kathryn Hahn, Keegan-Michael Key, Steve Buscemi và David Spade đã được xác nhận sẽ trở lại lồng tiếng cho nhân vật của họ.[3]